1950-е годы. Не столько постаревший, сколько заматеревший археолог Индиана Джонс (Харрисон Форд), совмещающий любовь к науке со служением родной стране, вступает в противоборство с посланцами Советского Союза за очередной артефакт - таинственный Хрустальный череп. Главным противником Индианы оказывается смертельно опасная Ирина Спалько (Кейт Бланшетт), любимица Иосифа Сталина, сумевшая переманить на свою сторону даже «Мака» - Джорджа МакХэйла (Рэй Уинстон), закадычного приятеля и коллегу Инди. Зато ряды его союзников пополнит старая знакомая Марион Рэйвенвуд (Карен Аллен) и её бесшабашный сынок Матт Уильямс (Шиа ЛаБеф).